1.

ショック（頻度不明）：徐脈、不整脈、血圧低下、呼吸抑制、チアノーゼ、意識障害等を生じ、まれに心停止を来すことがある。また、まれにアナフィラキシーショックを起こすおそれがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、適切な処置を行うこと。

2.

意識障害、振戦、痙攣（0.1%未満）：意識障害、振戦、痙攣等の中毒症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。（「過量投与」の項参照）

3.

異常感覚、知覚・運動障害（0.1〜１%未満）：注射針又はカテーテルの留置時に神経（神経幹、神経根）に触れることにより一過性の異常感覚が発現することがある。また、神経が注射針や薬剤あるいは虚血によって障害を受けると、まれに持続的な異常感覚、疼痛、知覚障害、運動障害、硬膜外麻酔及び術後鎮痛では膀胱直腸障害等の神経学的疾患があらわれることがある。

その他の副作用

1. 循環器

5%以上 

血圧低下（19.2%）

2. 循環器

1〜5%未満 

徐脈

3. 循環器

1%未満 

血圧上昇、頻脈、心室性不整脈、洞性不整脈

4. 呼吸器

1%未満 

SpO₂低下、呼吸困難

5. 中枢・末梢神経系

1%未満 

めまい、振戦、攣縮、異常感覚、下肢知覚異常、全身しびれ感、運動障害、昏迷、言語障害、口唇しびれ感、譫妄、頭痛

6. 中枢・末梢神経系

頻度不明 

不安

7. 消化器

1〜5%未満 

嘔気

8. 消化器

1%未満 

嘔吐

9. 過敏症

1%未満 

蕁麻疹

10. 過敏症

頻度不明 

血管浮腫

11. 泌尿器

1%未満 

排尿困難、尿閉

12. その他

1%未満 

発熱、耳鳴、戦慄、低体温、悪寒、顔面潮紅、結膜充血、硬結性紅斑、ホルネル症候群

発現頻度は、術後鎮痛、硬膜外麻酔、伝達麻酔の承認時までの臨床試験及び使用成績調査の合計より算出した。

なお、上記臨床試験及び使用成績調査で認められなかった副作用については頻度不明とした。

高齢者への投与

一般に高齢者では、麻酔範囲が広がりやすく、生理機能の低下により麻酔に対する忍容性が低下しているので、投与量の減量を考慮するとともに、患者の全身状態の観察を十分に行う等、慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦等：妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］

2.

妊産婦：妊娠後期の患者には、投与量の減量を考慮するとともに、患者の全身状態の観察を十分に行う等、慎重に投与すること。［妊娠末期は、仰臥位性低血圧を起こしやすく、麻酔範囲が広がりやすい。麻酔中はさらに増悪することがある。］（「慎重投与」の項参照）

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない。（使用経験がない）

過量投与

局所麻酔剤の過量投与や血管内誤投与又は非常に急速な吸収等による血中濃度の上昇に伴い、中毒が発現する。特に血管内誤投与となった場合には、数分以内に発現することがある。その症状は、主に中枢神経系及び心血管系の症状としてあらわれる。

また、腕神経叢ブロックや坐骨神経ブロック等の伝達麻酔や硬膜外麻酔で、蘇生術が困難及び死亡に至った報告がある。

徴候、症状：

中枢神経系の症状：初期症状として視覚障害、聴覚障害、口周囲の知覚麻痺、眩暈、ふらつき、不安、刺痛感、感覚異常があらわれる。また、構音障害、筋硬直、攣縮等があらわれる。症状が進行すると意識消失、全身痙攣があらわれ、これらの症状に伴い低酸素血症、高炭酸ガス血症が生じるおそれがある。より重篤な場合には呼吸停止を来すこともある。

心血管系の症状：血圧低下、徐脈、心筋収縮力低下、心拍出量低下、刺激伝導系の抑制、心室性頻脈及び心室細動等の心室性不整脈、循環虚脱、心停止等があらわれる。

これらの心血管系の症状は、鎮静下又は全身麻酔下において、中枢神経系症状を伴わずに発生することがある。

処置：

呼吸を維持し、酸素を十分投与することが重要である。必要に応じて人工呼吸を行う。振戦や痙攣が著明であれば、ジアゼパム又は超短時間作用型バルビツール酸製剤（チオペンタールナトリウム等）を投与する。心機能抑制に対しては、カテコールアミン等の昇圧剤を投与する。心停止を来した場合には直ちに心マッサージ等の蘇生術を開始する。

その他の注意

1.

球後麻酔、眼球周囲麻酔に際し、類薬（リドカイン塩酸塩等）で持続性の眼筋運動障害が発現することが報告されている。（本剤での球後麻酔、眼球周囲麻酔に対する使用経験はない）

2.

ポルフィリン症の患者に投与した場合、急性腹症、四肢麻痺、意識障害等の急性症状を誘発するおそれがある。

3.

因果関係は明らかでないが、外国において術後に本剤を関節内（特に肩関節）に持続投与された患者で軟骨融解を発現したとの報告がある。

薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 硬膜外投与^{1）,2）,3）}

ロピバカイン塩酸塩150及び200mgを手術患者の硬膜外に投与したとき、血漿中未変化体濃度は約0.5時間後に最高濃度に達し、約5.5時間のみかけの半減期で血漿から消失した（図1及び表1）^1）,2）。また、健康成人（外国人）にロピバカイン塩酸塩150mgを硬膜外投与時のバイオアベイラビリティは約90%であり、硬膜外腔から体循環血への吸収は2相性で、吸収半減期はそれぞれ約14分と約4時間であった^3）。

図1　ロピバカイン塩酸塩硬膜外投与時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差、n＝11〜12）

表1　硬膜外投与時におけるロピバカインの薬物動態パラメータ参照

(2) 硬膜外持続投与^4）

術後手術患者にロピバカイン塩酸塩を20mg/hの速度で21時間硬膜外持続投与した場合、血漿中未変化体濃度は緩やかに上昇し、投与終了時に約1.3μg/mLの最高濃度に達した後、速やかに消失した。

図2　ロピバカイン塩酸塩硬膜外持続注入時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差、n＝11）

(3) 静脈内投与^5）

健康成人（外国人）にロピバカイン塩酸塩20、40、80mgを30分間かけて静脈内注入終了時の体内動態は線形性を示すと考えられ、投与終了時の平均血漿中未変化体濃度は0.6、1.0、1.9μg/mL、消失半減期は1.7時間、定常状態分布容積は約40L、血漿クリアランスは約0.4L/分^5）、腎クリアランスは約1.5mL/分であった。

2. 分布

健康成人（外国人）へのロピバカイン塩酸塩50mg静脈内投与後の血漿蛋白結合率は94%であり^6）、血清中の結合蛋白はα₁−酸性糖蛋白及び血清アルブミンであった^7）。血球への分布はわずかであった。

妊婦（外国人）にロピバカイン塩酸塩150mgを硬膜外投与したとき、臍帯静脈血漿中濃度は母体血漿中濃度の約30%で、ロピバカインの胎盤通過が認められた^8）。

3. 代謝

健康成人（外国人）に¹⁴C-ロピバカイン塩酸塩50mgを静脈内投与後の尿中主代謝物は、芳香環の3位水酸化体で、その他に2位メチル水酸化体、N-脱プロピル体、4位水酸化体が検出され、未変化体は約1%であった^9）。代謝にはチトクロームP450のCYP3A4及び1A2が関与する^10）,11）。

4. 排泄^9）

健康成人（外国人）に¹⁴C-ロピバカイン塩酸塩50mgを静脈内投与後96時間までに、投与放射能の86%が尿中に、8%が糞中に排泄された。

5. 薬物相互作用

外国人健康成人の成績では、フルボキサミン（CYP1A2の阻害剤）を経口併用時にロピバカイン40mgを静脈内持続注入（20分間）したとき、ロピバカインのCLは約70%低下し、消失半減期は約2倍に延長（3.6時間）したが、最高血漿中濃度は1.5μg/mLと、ロピバカイン単独投与時（1.2μg/mL）に比し1.2倍に上昇した程度であった。臨床使用上問題となるような有害事象は発現しなかった^11）。また、ケトコナゾール（CYP3A4の阻害剤）を経口併用時にロピバカイン40mgを静脈内持続注入しても、薬物動態パラメータに有意な変動はみられなかった^11）。

薬物動態の表

表1　硬膜外投与時におけるロピバカインの薬物動態パラメータ

投与量	150mg、7.5mg/mL、20mL（n＝12）	200mg、10mg/mL、20mL（n＝11）
tmax（h）	0.53±0.31	0.36±0.26
Cmax（μg/mL）	1.06±0.32	2.06±0.61
t1/2（h）	5.99±1.92	4.96±1.28
AUC0-∞（μg・h/mL）	8.65±4.41	12.50±5.12

（平均値±標準偏差）

臨床成績

1. 硬膜外麻酔

7.5mg/mL製剤及び10mg/mL製剤（投与量：20mL、穿刺部位：L_3-4、対象：下腹部及び下肢手術）を用いた臨床試験^12）,13）において、本剤の単回投与で手術が可能であった症例の割合は、それぞれ83.9%（52/62例）、90.9%（30/33例）であった。

ブピバカイン塩酸塩5mg/mL製剤と比較した本剤7.5mg/mL製剤及び10mg/mL製剤のPin-prick法による痛覚遮断域及びBromage Scaleによる運動神経遮断の程度の推移を図3及び図4に示した。

主な副作用として、交感神経遮断に起因する血圧低下が7.5mg/mL製剤及び10mg/mL製剤それぞれに28.7%（31/108例）、16.4%（9/55例）、徐脈が5.6%（6/108例）、9.1%（5/55例）、嘔気が4.6%（5/108例）、3.6%（2/55例）、嘔吐が1.9%（2/108例）、1.8%（1/55例）に認められた。なお、7.5mg/mL製剤において、高位の運動神経遮断に起因するSpO₂低下4.6%（5/108例）及び呼吸困難2.8%（3/108例）も認められた^{1）,2）,12）,13）,14）}。

図3　痛覚遮断域の推移（平均±標準誤差）^12）,13）

図4　運動神経遮断の推移（平均±標準誤差）^12）,13）

2. 術後疼痛

2mg/mL製剤（穿刺部位：L_1-2、投与速度：4、6及び10mL/h）の21時間持続硬膜外投与時の一般臨床試験^4）で、持続投与開始時に約16分節あった無痛域は、持続投与開始21時間後には4mL/h群で3.6±2.6分節、6mL/h群で7.6±3.8分節、10mL/h群で9.5±4.2分節であり（図5）、持続投与開始21時間後に運動神経遮断が消失した症例の割合は、4mL/h群で90.5%（19/21例）、6mL/h群で68.0%（17/25例）、10mL/h群で60.0%（12/20例）であった。

主な副作用は、硬膜外麻酔による交感神経遮断に起因する血圧低下28.3%（45/159例）、嘔気6.9%（11/159例）及び嘔吐3.8%（6/159例）であった。また、発熱が11.3%（18/159例）に認められた^{4）,15）,23）}。

図5　無痛域の推移（平均±標準偏差）^4）

薬効薬理

1. ロピバカイン塩酸塩の局所麻酔薬としての特徴

ロピバカイン塩酸塩は、局所麻酔薬では最初のS（-）-エナンチオマーで、脂質親和性が比較的低く、アミド型の長時間作用性局所麻酔薬に属する^16）。本薬はS（-）-エナンチオマーであるため、神経膜ナトリウムチャンネルに対する作用選択性が高く、心筋ナトリウムチャンネルへの作用は弱い^17）。これに対し、同じ長時間作用性のブピバカイン塩酸塩はラセミ体でかつ脂質親和性が高いため、神経膜のナトリウムチャンネルばかりでなく心筋ナトリウムチャンネルへの作用も強く持続的である^17）。また、ブピバカイン塩酸塩は脂質親和性が高いため、運動神経の厚い髄鞘・神経膜、並びに、血液脳関門を透過しやすく、持続的で強い運動神経遮断作用及び中枢作用（痙攣誘発作用）を示すと考えられる。これら作用様式の違いにより、髄鞘が無いか又は薄い痛覚神経に対する本薬の遮断作用はブピバカイン塩酸塩と同程度で、運動神経に対する遮断作用はブピバカイン塩酸塩に比べて弱く、高用量の静脈内投与時の痙攣誘発作用及び不整脈誘発作用はブピバカイン塩酸塩に比べて弱いと考えられる。

2. 局所麻酔作用

(1)

ロピバカイン塩酸塩の硬膜外麻酔作用及び伝達麻酔作用はブピバカイン塩酸塩と同程度であった。イヌ^18）及びヒツジ^19）への硬膜外投与において、本薬（5及び7.5mg/mL）の硬膜外麻酔作用の持続時間はブピバカイン塩酸塩（5及び7.5mg/mL）と同程度であった。モルモット坐骨神経^20）及び腕神経叢^21）において、本薬（5mg/mL）の伝達麻酔作用の持続時間はブピバカイン塩酸塩（5mg/mL）と同程度であった。

(2)

ロピバカイン塩酸塩の痛覚神経遮断作用はブピバカイン塩酸塩と同程度で、運動神経遮断作用はブピバカイン塩酸塩に比べて弱かった。ウサギ副交感神経標本において、ロピバカインはC線維（無髄線維；主として痛覚神経）の活動電位に対してブピバカインと同程度の抑制作用を示したが、A線維（有髄線維；主として運動神経）の活動電位に対する抑制作用はブピバカインに比べて弱かった^22）。また、下腹部開腹手術患者にロピバカイン塩酸塩2mg/mL製剤を持続硬膜外投与した結果、安定した痛覚遮断効果が得られたが、投与終了時の運動神経遮断の程度は弱かったことから、術後鎮痛に有用であると考えられた^23）。

3. 中枢神経系及び心循環器系への影響

(1)

高用量静脈内投与時のロピバカイン塩酸塩の痙攣誘発作用及び不整脈誘発作用はブピバカイン塩酸塩に比べて弱かった。静脈内投与試験における本薬の痙攣誘発作用（ラット^24）、イヌ^25）及びヒツジ^26））及び不整脈誘発作用（イヌ^25））はブピバカイン塩酸塩よりも弱かった。また、健康成人男子（外国人）に本剤を静脈内持続投与し、ブピバカイン塩酸塩と比較した結果、本剤は中枢神経系及び心循環器系への影響がブピバカイン塩酸塩よりも弱く、忍容性の高いことが認められた^27）,28）。

(2)

ロピバカイン塩酸塩の硬膜外投与時の血圧低下作用はブピバカイン塩酸塩と同程度であった。イヌへの硬膜外投与試験において、本薬（10mg/mL）は投与前値に比べて血圧を31%低下させ、ブピバカイン塩酸塩（7.5mg/mL）は25%低下させたが、両群間に統計的に有意な差は認められなかった^29）。一方、患者を対象とした硬膜外麻酔試験において、本剤（5又は7.5mg/mL）は基準値に比べて血圧を約20%低下させ、その作用は同濃度のブピバカイン塩酸塩と同程度であった^30）。

有効成分に関する理化学的知見