アリクストラ皮下注5mg7.5mg

禁忌
（次の患者には投与しないこと）
1.
本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
2.
出血している患者（後腹膜出血、頭蓋内出血、脊椎内出血、あるいは他の重要器官における出血等）［出血を助長するおそれがある。］
3.
急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある。］
4.
重度の腎障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者［本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照）。］

効能又は効果


: 急性肺血栓塞栓症及び急性深部静脈血栓症の治療


: ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な患者又は血栓溶解剤の使用や肺塞栓摘出術が必要な患者に対する有効性及び安全性は確認されていない。

用法及び用量

通常、成人には、フォンダパリヌクスナトリウムとして以下の用量を1日1回皮下投与する。

: 体重50kg未満：5mg、体重50～100kg：7.5mg、体重100kg超：10mg


1.: 本剤は皮下注射のみに使用し、筋肉内投与はしないこと。
2.: 2回目以降の投与は、1日1回ほぼ一定の時刻に投与することが望ましいが、投与時刻を変更する場合には、前回の投与から少なくとも12時間以上の間隔をあけて投与すること。
3.: 本剤の投与は5日間以上とし、併用するワルファリンカリウムによる抗凝固作用が治療域に達するまで継続投与すること。治療域の決定に関しては、ワルファリンカリウムの添付文書を参照すること。なお、国内臨床試験において、急性肺血栓塞栓症患者では17日間以上、急性深部静脈血栓症患者では15日間以上投与した経験はない。
4.: 本剤と併用するワルファリンカリウムは、本剤投与後72時間以内に投与を開始することが望ましい。
5.: 国内臨床試験において、本剤10mg投与の使用経験はない。体重100kg超で中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス30mL/min以上50mL/min未満）のある患者等では、1日7.5mgへの減量を考慮すること（「慎重投与」、「臨床成績」の項参照）。
6.: プロトロンビン時間（PT-INR）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）等の通常の凝固能検査は、本剤に対する感度が比較的低く、薬効をモニタリングする指標とはならないので、臨床症状を注意深く観察し、出血等がみられた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと（「薬効薬理」の項参照）。

使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）


1.: 出血する可能性が高い患者（出血傾向のある患者、消化管潰瘍の患者、頭蓋内出血後又は脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者等）［出血を生じるおそれがある。］
2.: 体重40kg未満の患者［国内臨床試験において使用経験がほとんどない。低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがある（「重要な基本的注意」の項参照）。］
3.: 腎障害のある患者［本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある（「禁忌」、「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「薬物動態」の項参照）。］
4.: 重度の肝障害のある患者［凝固因子の産生が低下していることがあるので、出血の危険性が増大するおそれがある。］
5.: ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）II型の既往のある患者［HIT抗体との交差反応性は認められていないが、使用経験が少なく、安全性は確立していない（「薬効薬理」の項参照）。］
6.: 高齢者［「高齢者への投与」の項参照］


1.: 本剤の使用にあたっては、個々の患者の出血リスク、体重、年齢、症状（腎機能の低下、血行動態等の心機能、尿量等）を踏まえ、観察を十分に行い、出血等の異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
2.: 本剤の全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられるため、低体重の患者に投与する場合には本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがあるので、十分に注意すること（「慎重投与」の項参照）。
3.: 出血等の副作用を生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値及び血小板数）及び便潜血検査等の臨床検査を実施することが望ましい（「重大な副作用」の項参照）。
4.: 血小板減少症が起こることがあるので、1週間に1回程度は臨床検査を実施するなど観察を十分に行い、急激な血小板数の減少がみられた場合には、投与を中止すること。
5.: ヘパリンから本剤に切り替える場合には、本剤の投与開始時に抗凝固薬として過量にならないよう、一定の投与間隔をあけること（「臨床成績」の項参照）。
6.: 本剤の注射針カバーは天然ゴムラテックスを含み、アレルギー反応を起こすことがあるので、投与に際し、問診を行うこと。また、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

相互作用

: 他の薬剤との相互作用は、可能なすべての組合せについて検討されているわけではない。抗凝固療法施行中に新たに他剤を併用したり、休薬する場合には、凝固能の変動に注意すること。

併用注意

（併用に注意すること）


薬剤名等: 抗凝固剤
（ヘパリン、低分子ヘパリン、ワルファリン等）
血小板凝集抑制作用を有する薬剤
（アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩等）
血栓溶解剤
（ウロキナーゼ、t-PA製剤等）
臨床症状・措置方法: これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがある。併用する場合には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること。
機序・危険因子: 相互に抗凝固作用を増強することが考えられる。

副作用

副作用等発現状況の概要


: **急性肺血栓塞栓症患者を対象とした国内臨床試験において、31例中6例（19.4%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その内訳は、出血4例（12.9%）、発疹1例（3.2%）、貧血1例（3.2%）であった（承認時）。
急性深部静脈血栓症患者を対象とした国内臨床試験において、29例中7例（24.1%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その内訳は、出血5例（17.2%）、肝機能障害2例（6.9%）、凝固障害1例（3.4%）、血小板数増加1例（3.4%）であった（承認時）。
急性肺血栓塞栓症及び急性深部静脈血栓症を対象とした特定使用成績調査において、202例中14例（6.9%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その主なものは、出血10例（5.0%）、肝機能障害3例（1.5%）であった（再審査終了時）。

重大な副作用

1.**出血: 出血（7.3％）を生じることがあり、また、まれに後腹膜出血、頭蓋内・脳内出血を生じるおそれがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
2.**肝機能障害、黄疸: AST（GOT）、ALT（GPT）の上昇等を伴う肝機能障害（1.9%）や黄疸（頻度不明^注））があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
3.ショック、アナフィラキシー: ショック、アナフィラキシー（血圧低下、頻脈、蕁麻疹等）（いずれも頻度不明^注））があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

以下のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
1.**血液
: 2%未満; 血小板数増加、貧血、凝固障害
2.血液
: 頻度不明^注）; 血小板減少症、紫斑、血小板異常
3.**肝臓
: 2%未満; 肝機能障害
4.肝臓
: 頻度不明^注）; 高ビリルビン血症
5.精神神経系
: 頻度不明^注）; 頭痛、めまい、不安、傾眠、錯乱
6.循環器
: 頻度不明^注）; 低血圧
7.消化器
: 頻度不明^注）; 便秘、腹痛、下痢、嘔気、嘔吐、消化不良、胃炎
8.**皮膚
: 2%未満; 発疹
9.皮膚
: 頻度不明^注）; そう痒
10.注射部位
: 頻度不明^注）; 局所反応
11.全身症状
: 頻度不明^注）; 発熱、浮腫、胸痛、疲労、下肢痛、潮紅、失神
12.その他
: 頻度不明^注）; 咳嗽、低カリウム血症、創部分泌、手術部位感染、アレルギー反応、呼吸困難

: 注）自発報告又は海外のみで認められている副作用については頻度不明とした。


: 一般に高齢者では腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。


1.: 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［ヒト胎盤を用いたin vitro試験では胎盤通過性はみられていないものの、妊娠ラットの反復静脈内投与試験では、わずかに胎児への移行が確認されている^1）。］
2.: 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。［ラットにおいて乳汁への移行が報告されている。］


: 小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。


徴候、症状: 通常用量以上の投与は、出血の危険性を増大させる。
処置: 出血を伴う場合には投与を中止し原因を確認すること。症状に応じて、外科的止血、新鮮凍結血漿輸注、血漿交換等の適切な治療の開始を検討すること。本剤の抗凝固作用を中和する薬剤は知られていない。


1.投与部位: 連日皮下注射する場合には、例えば左右の前側腹部と後側腹部に交互に投与するなど、注射部位を変えて行うこと。
2.投与時 (1) 配合変化試験を実施していないので、他の薬剤との混合は避けること。 (2) 本剤は1回投与分の規定量を充填したプレフィルドシリンジである。シリンジから気泡を除去する際に薬液を減じるおそれがあるので、気泡を除去しないことが望ましいが、もし除去する場合には、薬液を減じないよう注意すること。

薬物動態

1.血中濃度

健康成人にフォンダパリヌクスナトリウム0.75、2.5、8mgを単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ及び血中濃度推移は以下のとおりであった。フォンダパリヌクスは皮下投与後速やかに吸収され、投与後約2時間で最高血中濃度に達し、消失半減期は約14～17時間であった（表-1）。

フォンダパリヌクスナトリウム0.75～8mgの単回皮下投与において、フォンダパリヌクスの薬物動態はほぼ線形性を示した。また、高齢者に1日1回反復皮下投与した結果、フォンダパリヌクスは投与3日目に定常状態に到達し、反復投与による薬物動態の変化はみられなかった。
急性肺血栓塞栓症患者及び急性深部静脈血栓症患者にフォンダパリヌクスナトリウム5mg（体重50kg未満）、7.5mg（体重50～100kg）を1日1回反復皮下投与した時の定常状態の血中フォンダパリヌクス濃度は、病態及び投与量間による大きな違いはなく、投与前及び投与後2±1時間で、それぞれ、0.485±0.164mg/L及び1.183±0.326mg/L（Mean±SD：病態別、投与量別のデータを併合）であった。
なお、急性肺血栓塞栓症患者及び急性深部静脈血栓症患者（体重100kg超）に10mgを1日1回反復皮下投与した時の定常状態の血中フォンダパリヌクス濃度は、5mg（体重50kg未満）、7.5mg（体重50～100kg）の成績と大きな違いはなかった（外国人データ）。

2.代謝・排泄

フォンダパリヌクスナトリウムは皮下投与後、投与量の大部分が未変化体のまま尿中に排泄される。健康成人に単回皮下投与した時の投与後120時間までのフォンダパリヌクスの尿中排泄率（投与量に対する%）は、約80%であった。
下肢整形外科手術施行患者を対象とした海外臨床試験における母集団薬物動態解析の結果、フォンダパリヌクスの全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられた。
フォンダパリヌクスナトリウムはCYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4活性を阻害しない（in vitro）^2）。

3.腎障害患者における薬物動態（外国人データ）

腎障害患者にフォンダパリヌクスナトリウム4mgを単回静脈内投与^※した結果、クレアチニンクリアランスの低下に伴いフォンダパリヌクスのAUC_0-∞が増加し、消失半減期は延長した（表-2）。
下肢整形外科手術施行患者を、クレアチニンクリアランスを指標として3段階（50mL/min未満、50mL/min以上80mL/min以下、80mL/min超）に分け母集団薬物動態解析した結果、80mL/min超の患者に対する全身クリアランスは、50mL/min以上80mL/min以下の患者で20～28%、50mL/min未満の患者で37～57%低下した。
また、深部静脈血栓症患者の成績でも同様に、クレアチニンクリアランス50mL/min以上80mL/min未満の患者及び30mL/min以上50mL/min未満の患者の全身クリアランスは、80mL/min以上の患者に比べ、21%及び35%減少した。なお、30mL/min未満の患者では、80mL/min以上の患者に比べ64%減少し、血中濃度の上昇が示唆された。

4.肝障害患者における薬物動態（外国人データ）

中等度肝障害患者にフォンダパリヌクスナトリウム7.5mgを単回皮下投与した時の薬物動態は、肝機能による影響を受けなかった。

5.高齢者における薬物動態

高齢者にフォンダパリヌクスナトリウム2.5mgを単回皮下投与した時の薬物動態は、健康成人とほぼ類似していた。

6.相互作用（外国人データ）

ワルファリン、アスピリン、ピロキシカム（NSAID）、又はジゴキシンと併用投与した時、フォンダパリヌクスナトリウムはいずれの併用薬物の血液凝固系の薬力学活性パラメータにも影響を及ぼさず、またジゴキシンの薬物動態にも影響を与えなかった。また、フォンダパリヌクスの薬物動態は、いずれの併用薬物による影響も受けなかった。

7.その他の薬物速度論的パラメータ

フォンダパリヌクスナトリウム2.5mgを単回皮下投与した時の絶対的生物学的利用率は101%であった。
臨床血中濃度（2μg/mL以下）での血漿蛋白結合率は97～98.6%であり、フォンダパリヌクスは主に血漿中のアンチトロンビンIII（ATIII）と結合した^3）。

表-1　単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ
投与量 C_max
（mg/L） t_max
（hr） AUC_0-∞
（mg・hr/L） t_1/2
（hr）
0.75mg 0.127±0.015 1.8（1.5-2.5）－^注1） 17.4±4.47
2.5mg 0.335±0.030 2.0（1.5-2.5） 6.62±1.10^注2） 16.1±2.50
8mg 0.971±0.125 2.0（1.5-2.0） 16.8±1.54 13.8±0.660
Mean±SD、n=6、t_max：中央値（範囲）、注1）算出できず、注2）n=5
表-2　4mg単回静脈内投与時の腎機能別の薬物動態パラメータ
クレアチニンクリアランス（mL/min）（被験者数）＞90
（n=5） 61-90
（n=5） 31-60
（n=5） 10-30
（n=5）
C_max（mg/L） 0.914±0.207 1.063±0.240 1.052±0.179 1.009±0.175
AUC_0-∞（mg・hr/L） 7.6±1.2 11.5±2.0 18.3±4.7 43.8±8.7
t_1/2（hr） 13.1±3.6 17.9±0.94 28.7±7.5 71.5±11.7
CL（mL/min） 7.82±1.21 5.22±1.15 3.35±0.85 1.37±0.29
CLr（mL/min） 5.51±0.54 3.77±1.24 2.16±0.59 0.54±0.27
Mean±SD
※承認の用法は皮下投与である。

**表-1　単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ**
投与量	C_max （mg/L）	t_max （hr）	AUC_0-∞ （mg・hr/L）	t_1/2 （hr）
0.75mg	0.127±0.015	1.8（1.5-2.5）	－^注1）	17.4±4.47
2.5mg	0.335±0.030	2.0（1.5-2.5）	6.62±1.10^注2）	16.1±2.50
8mg	0.971±0.125	2.0（1.5-2.0）	16.8±1.54	13.8±0.660

**表-2　4mg単回静脈内投与時の腎機能別の薬物動態パラメータ**
クレアチニンクリアランス（mL/min）（被験者数）	＞90 （n=5）	61-90 （n=5）	31-60 （n=5）	10-30 （n=5）
C_max（mg/L）	0.914±0.207	1.063±0.240	1.052±0.179	1.009±0.175
AUC_0-∞（mg・hr/L）	7.6±1.2	11.5±2.0	18.3±4.7	43.8±8.7
t_1/2（hr）	13.1±3.6	17.9±0.94	28.7±7.5	71.5±11.7
CL（mL/min）	7.82±1.21	5.22±1.15	3.35±0.85	1.37±0.29
CLr（mL/min）	5.51±0.54	3.77±1.24	2.16±0.59	0.54±0.27


1.急性肺血栓塞栓症患者における成績（オープンラベル試験）: 血行動態の安定している急性肺血栓塞栓症患者41例を対象に、初期治療として、フォンダパリヌクスナトリウム（31例^※、用量は体重により規定、50kg未満：5mg、50～100kg：7.5mg、100kg超：10mg）の1日1回皮下投与又は未分画ヘパリン（10例^※、APTTがコントロール値の1.5～2.5倍になるよう用量を調節）の持続静脈内投与を原則として5～10日間実施した（初期治療期間）。また、初期治療の開始とともにワルファリンカリウム（PT-INRが1.5～3.0になるよう用量を調節）の併用を開始し、初期治療終了後は90日後まで単独で継続投与した（継続治療期間）。なお、フォンダパリヌクスナトリウム10mgが投与された症例はなかった。初期治療期間及び継続治療期間において、症候性の静脈血栓塞栓症の再発が認められた症例は、両群ともになかった。また、初期治療期間中にMajor bleedingが認められた症例は、両群ともになかった。
※抗凝固療法の開始が必要な場合、治験薬投与開始前24時間以内のヘパリンの投与は可とした。
フォンダパリヌクスナトリウム群19例、未分画ヘパリン群5例でヘパリンの前投与があった。
なお、ヘパリンの前投与があった場合、治験薬投与開始はヘパリンの点滴静脈内投与終了から1時間以後、ヘパリンのボーラス静脈内投与終了から2時間以後、ヘパリンの皮下投与から6時間以後との規定を設けた。
2.急性深部静脈血栓症患者における成績（オープンラベル試験）: 急性深部静脈血栓症患者39例を対象に、初期治療として、フォンダパリヌクスナトリウム（29例^※、用量は体重により規定、50kg未満：5mg、50～100kg：7.5mg、100kg超：10mg）の1日1回皮下投与又は未分画ヘパリン（10例^※、APTTがコントロール値の1.5～2.5倍になるよう用量を調節）の持続静脈内投与を原則として5～10日間実施した（初期治療期間）。また、初期治療の開始とともにワルファリンカリウム（PT-INRが1.5～3.0になるよう用量を調節）の併用を開始し、初期治療終了後は90日後まで単独で継続投与した（継続治療期間）。なお、フォンダパリヌクスナトリウム10mgが投与された症例はなかった。初期治療期間及び継続治療期間において、症候性の静脈血栓塞栓症の再発が認められた症例は、両群ともになかった。また、初期治療期間中に、2単位以上の輸血を必要としたMajor bleedingが本剤投与群の1例に認められた。
※抗凝固療法の開始が必要な場合、治験薬投与開始前24時間以内のヘパリンの投与は可とした。
フォンダパリヌクスナトリウム群15例、未分画ヘパリン群4例でヘパリンの前投与があった。
なお、ヘパリンの前投与があった場合、治験薬投与開始はヘパリンの点滴静脈内投与終了から1時間以後、ヘパリンのボーラス静脈内投与終了から2時間以後、ヘパリンの皮下投与から6時間以後との規定を設けた。


1.静脈血栓症モデルに対する効果: ラットのトロンボプラスチン誘発静脈血栓症モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムは皮下投与により大静脈内の血栓形成を抑制し、そのED₅₀は0.20mg/kgであった。ラットの大静脈狭窄血栓症モデル及び大静脈非狭窄血栓症モデルにおいて、静脈内投与により血栓形成を抑制し、それらのED₅₀は0.028mg/kg及び0.074mg/kgであった。ウサギのWesslerうっ血性血栓症モデルにおいて、0.17mg/kg以上の皮下投与により、頸静脈内の血栓形成を抑制した。
2.作用機序: フォンダパリヌクスはATIIIに高親和性に結合し、ATIIIの抗第Xa因子活性を顕著に増強させる^4）ことにより、トロンビン産生を阻害する。フォンダパリヌクスの作用は第Xa因子に対して選択的であり、ヘパリンとは異なり、ATIIIの抗トロンビン活性をほとんど増強しない^4）。
3.止血に及ぼす影響: ラットの皮下出血モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムはヘパリンより軽度の、用量依存性のない出血率の増加を示したが、ラットにおける治療係数（皮下出血率を3倍に増加させる用量／血栓形成を50%抑制する用量）はヘパリンや低分子ヘパリンより高値を示した。フォンダパリヌクスナトリウムはマウス及びラットの尾先端切断による出血を増大させたが、その作用はプロタミン硫酸塩の投与により、血栓形成抑制作用に影響することなく抑制された。
4.HIT抗体との交差反応性: フォンダパリヌクスは血小板第4因子に対してほとんど結合せず、ヘパリン起因性血小板減少症患者血清と交差反応性を示さなかった。
5.ヒト血液凝固時間に及ぼす影響: フォンダパリヌクスナトリウム2.5mg投与により、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、活性化凝固時間（ACT）、プロトロンビン時間（PT-INR）、出血時間、線溶活性といった通常の凝固能検査に臨床上有意な影響はみられなかった。


一般名: フォンダパリヌクスナトリウム（Fondaparinux Sodium）
化学名: Decasodium methyl O-（2-deoxy-6-O-sulfo-2-sulfoamino-α-D-glucopyranosyl）-（1→4）-O-（β-D-glucopyranosyluronic acid）-（1→4）-O-（2-deoxy-3,6-di-O-sulfo-2-sulfoamino-α-D-glucopyranosyl）-（1→4）-O-（2-O-sulfo-α-L-idopyranosyluronic acid）-（1→4）-2-deoxy-6-O-sulfo-2-sulfoamino-α-D-glucopyranoside
分子式: C₃₁H₄₃N₃Na₁₀O₄₉S₈
分子量: 1728.08
構造式
性状: 白色の粉末である。


: 内容液に着色や浮遊物等の異常が認められないことを確認すること。

: アリクストラ皮下注5mg（0.4mL）：10シリンジ
: アリクストラ皮下注7.5mg（0.6mL）：10シリンジ

主要文献及び文献請求先

1): Lagrange F, et al.：Thromb Haemost, 87, 831-835（2002）
2): Lieu C, et al.：Clin Pharmacokinet, 41, 19-26（2002）
3): Paolucci F, et al.：Clin Pharmacokinet, 41, 11-18（2002）
4): Olson ST, et al.：J Biol Chem, 267, 12528-12538（1992）


: *アスペンジャパン株式会社
: 〒102-0073　東京都千代田区九段北一丁目8番10号
カスタマーセンター
: TEL：0120-161-576
: FAX：0120-788-654

**,*製造販売元（輸入）
: アスペンジャパン株式会社
: 東京都千代田区九段北一丁目8番10号
http://www.aspenpharma.co.jp

: アリクストラの使用にあたって
皮下注射以外の目的で使用しないで下さい
●アリクストラは、1回投与分の規定量を充填したプレフィルドシリンジで、使用後の針刺し事故を防止するための安全装置が付いています。使用にあたっては「適用上の注意」及び「取扱い上の注意」の項を参照して下さい。
●注射針カバーの素材には天然ゴムラテックスが含まれており、アレルギー反応を起こすことがありますので、ご注意下さい。使用にあたっては「重要な基本的注意」の項を参照して下さい。